漩渦中的無創產篩：華大基因兩跌停 相關公司受波及

無創產前基因檢測近期被推至風口浪尖。一些患兒家長質疑：為什么檢測結果顯示低風險，結果生下唐氏寶寶。風波發酵至今，質疑的焦點主要集中在產檢醫院是否具有相關資質、醫生是否充分履行告知義務，以及檢測過程中是否存在疏漏。

　　目前，國內基因測序公司高度依賴NIPT(無創產前基因檢測技術)作為擴張方向。如果該技術準確性遭受質疑，對整個行業打擊很大。

　　質疑之聲不斷

　　王敏(化名)是“無創假陰”QQ群活躍分子之一。2016年5月13日，王敏生下一名女嬰，醫生發現小孩面容特殊，建議進行染色體檢測。后經云南省第一人民醫院確診，為18號染色體長臂缺失。

　　王敏于2016年2月16日做的無創產篩。根據報告單，檢測機構為廣州金域醫學檢驗中心(簡稱“金域檢驗”)，送檢單位為臨滄市人民醫院。王敏告訴記者，報告出來后，后續的B超檢查發現胎兒偏小、腿短，但由于無創產前基因檢測的“低風險”結論，醫生讓其繼續觀察，并未建議羊水穿刺等進一步的檢查。

　　王敏曾多次找臨滄市人民醫院交涉，但對方回復認為，無創DNA檢測只針對13、18和21號染色體三倍體情況進行檢測，染色體長臂缺失并不在檢測范圍，因此不承擔責任。不過，王敏又提出，金域檢驗和臨滄市人民醫院均不在無創產前基因檢測的試點機構名單中。依據是衛計委于2014年12月22日公布了第一批高通量基因測序技術臨床應用試點單位名單，納入“產前篩查與診斷專業”的基因檢測公司共有9家單位，其中沒有金域檢驗。2015年1月15日，衛計委婦幼司發布了第一批可以開展NIPT的產前診斷試點單位，全國31個省市地區共有109家機構入選。在這批名單中，云南省入選機構并無臨滄市人民醫院。

　　“關鍵是應用沒有按照規范。”王敏對中國證券報記者表示，一方面金域檢驗不在試點名單內，應屬違規開展無創產篩檢測；另一方面，由于臨滄市人民醫院不在產前診斷機構試點范圍內，醫生缺乏相關培訓，致使盲目相信無創產篩技術，令胎兒錯失進一步檢查的機會。

　　對于王敏提及的相關問題，中國證券報記者聯系了廣州金域醫學檢驗集團股份有限公司和云南省臨滄市人民醫院，但截至發稿時未得到回復。

　　王敏提供給中國證券報記者一份文件，2018年3月26日金域檢驗回復廣州市海珠區衛生計生局的《情況說明》。就“廣州金域醫學檢驗中心是否具有開展無創產前基因檢測項目資格”的問題，公司表示，2015年1月，衛計委婦幼司以便函方式發出《關于產前診斷機構開展高通量基因測序產前篩查與診斷臨床應用試點工作的通知》指出，試點產前診斷機構“可”(不是“應當”，帶有建議性質)擇優與承擔高通量基因測序檢驗試點任務的醫療機構(試點檢驗所)建立合作關系。據此，對于非試點檢驗所，強制性要求以《關于調整基因芯片診斷技術管理類別的通知》為準，通過省級衛生行政部門組織的臨床基因擴增實驗室技術審核而開展相關項目并未違反監管規定。

　　金域檢驗認為，2015年6月發布的《衛生計生委關于取消第三類醫療技術臨床應用準入審批有關工作的通知》中，基因芯片診斷技術已不屬于《限制臨床應用的醫療技術(2015版)》，實際上放開了試點范圍的限制。在隨后的2016年10月，衛計委辦公廳發布《關于規范有序開展孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩査與診斷工作的通知》，進一步廢止涉及產前篩查與診斷專業試點機構的有關規定。因此，廣州金域醫學檢驗中心具有開展無創產前基因檢測項目的合法資格。

　　根據金域檢驗的解釋，王敏在做這項檢測時試點范圍限制實際已經放開，也就不存在違規之說。2018年6月，云南省衛計委在接到王敏的投訴后，調查確認臨滄市人民醫院和昆明金域醫學檢驗所有限公司(由廣州金域醫學檢驗集團股份有限公司100%控股)均不在公布的試點名單中，已經構成違規，已責成臨滄市衛計委、昆明市衛計委分別對其依法進行處理。王敏表示，就臨滄市人民醫院違規開展無創產前診斷及提供不當診斷意見已向法院起訴，目前還未有結果。

　　除質疑檢驗機構的合法資格外，一些患兒家屬認為，在選擇無創產前篩查時，并未得到充分的風險提示。

　　陳明的妻子琳琳(化名)懷孕17周左右時，傳統唐篩顯示21三體高風險。在醫生的建議下，于2017年12月2日通過廣州達安進行無創DNA檢查，檢測報告顯示，胎兒21-三體、18-三體、13-三體均為低風險。一個月后，琳琳進行B超檢查，結果顯示胎兒眉骨未見明顯顯示，建議到上級醫院產前診斷。2018年1月29日，琳琳再度進行超聲波檢查，提示嬰兒眉骨發育不良。而這正是很多唐氏寶寶的特征之一。“醫生說如果報告沒問題，小孩子理論上沒問題，所以沒建議做羊水穿刺。”陳明告訴記者。

　　4月14日，琳琳產下一名男嬰，因面容特殊被建議再去做一次基因檢測。隨后，達安基因出具的檢驗報告顯示孩子21號染色體異常，為唐氏綜合癥。

　　“我不認為這種情況純粹是意外。醫生都沒給解釋無創檢測內容以及存在漏檢的可能，只是讓我們簽名。”陳明告訴記者。

　　記者針對“無創假陰”人群進行了小范圍的調查問卷，共回收17份有效問卷。對于“醫生是否有告知無創產篩可檢測內容以及結果不是100%準確”一項，53%選擇“并未告知可檢測內容和結果不是100%準確”，35%選擇“沒有告知可檢測內容，但告知結果不是100%準確”。

　　不過，在陳明等多位家長展示的檢測單上，均列出了無創產篩檢測范圍、適宜人群、存在漏檢可能等風險提示。對于是否留意這些風險提示，41%受訪者表示“完全沒留意”，近30%表示“看了提示內容，但看不懂”，醫生讓簽就簽了。

　　“無創產篩知情同意書上的風險提示，是對技術局限性和適用范圍的一個全面詮釋。如果各家醫院能夠逐一解釋給孕婦，或孕婦和家屬主動了解清楚，不太可能出現大家對技術局限性了解不夠，或盲目認為這項技術萬能的情況。”貝瑞基因CEO周代星告訴中國證券報記者。

　　為何檢測不準

　　與檢測機構資質以及風險提示相比，家長們更擔心的是這一技術的準確性，以及因檢測機構的疏忽而可能導致的錯檢。

　　香港中文大學教授盧煜明被業內認為是無創產前基因檢測技術發明人，其于1997年發現孕婦的血漿內存有胎兒的DNA，并開創NIPT檢測技術，隨后把這一技術授權給Illumina、Sequenom、Xcelom等檢測機構。盧煜明接受中國證券報記者專訪時指出，在無創產篩過程中，最重要的是確認孕婦血漿內有多少胎兒的DNA。出現假陰性的重要因素之一是母親血漿樣本中胎兒的DNA不足。最穩健的無創檢測，應先檢測血漿樣本中胎兒DNA的濃度，這個濃度一般至少要達4%。

　　“檢測胎兒DNA濃度技術要求很高。如果要把成本、價格降下來，有些檢測可能不會測量這個濃度。”盧煜明表示，檢測胎兒DNA濃度難點在于如何區分血漿中孕婦和胎兒DNA。如果胎兒為男性，只需量度男性Y染色體的濃度；如果胎兒是女性，流程比較復雜。其中一個方法是量度DNA的長度。一般來說，胎兒DNA長度會稍短于孕婦DNA，可以通過度量胎兒DNA長度進行比較。但是，量度染色體長度所需的DNA排序工作是單純確認染色體種類的兩倍。

　　“一些實驗室可能不會量度這個濃度，因為會增加難度。”盧煜明表示，“如果濃度值低于4%，這個檢測無效。”

　　記者就此事向華大基因、貝瑞基因、達安基因、金域醫學求證。華大基因回復稱，通常而言，無創產前基因檢測會對胎兒DNA濃度進行測定。如孕婦體內提取的血漿中胎兒DNA濃度未達到標準，會要求重新抽血處理。若多次均無法達到要求的濃度，則建議其他途徑進行診斷。

　　“檢測胎兒DNA濃度是一個自主性的行為。衛計委在文件中沒有直接對胎兒DNA的濃度進行相關規定。”貝瑞基因CEO周代星告訴記者，公司在實際操作中會對濃度進行檢測。

　　他指出，目前精確檢測胎兒DNA濃度兩種主流方式是長度檢測和點突變檢測。如果采用長度檢測方法，需要檢測DNA雙端，測序成本會大大提高。如果用點突變檢測，需要用大量濃度數據訓練軟件，并經過大量運算最終確定算法，在臨床實際操作中具有一定門檻。但總體來說，國內主流機構基本具備檢測DNA濃度的技術能力。

　　金域醫學截至發稿前并未答復，達安基因表示目前處于中報披露期不太方便。中報披露后再與記者聯系。

　　如果沒有做濃度檢測，抽取樣品中血漿濃度低于4%的可能性有多高？盧煜明指出，懷孕周數越長，胎兒DNA濃度越高。如果是在懷孕第十周以后抽取血液樣本，大概有99%的孕婦其血液中胎兒DNA濃度超過4%，1%的孕婦低于4%。

　　衛計委下發的《孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷技術規范》中明確要求，孕婦外周血胎兒游離DNA檢測適應孕周為12+0~22+6周。記者拿到的華大基因、金域檢驗的檢測單均列明，檢測可在孕12周開始進行。如果孕周推測不準，或孕周過小，可能影響檢測結果準確性。廣州達安檢測單則明確備注道，該方法不適宜檢測孕周小于12+0的孕婦。

　　周代星認為，生物學的原因對技術造成了一定限制，這并非是一個完美技術。“NIPT從母親的血漿里檢測胎兒DNA，這部分DNA大都是由胎盤釋放的，有極小的概率會與胎兒自身DNA不符。這都可能導致假陰性和假陽性的發生。”

　　盧煜明則指出，假陽性發生的一個重要原因就是胎盤釋放的染色體與胎兒染色體不同。比如，出現胎盤嵌入體，一個人體內有超過一種模式的染色體，可能胎盤里的染色體不正常，但胎兒其他部位的染色體正常。由于NIPT是研究胎盤中的DNA，所以檢測可能呈現假陽性。

　　NIPT檢測方法可能導致假陽性的出現。“NIPT過程是取孕婦的血漿做DNA排序，做完之后計算孕婦血液中不同染色體的比例。如果胎兒患有唐氏綜合癥，21號染色體多出一條，染色體比例會高于正常范圍。發明這項技術時，我們根據統計學方法設定這個范圍。但實際上，不排除極少數個體染色體比例在正常范圍之外，但并未出現染色體數量異常。”盧煜明告訴中國證券報記者。此外，母親一些身體狀況，比如罹患癌癥、免疫系統疾病以及接受過器官移植等，也可能導致產生假陽性或假陰性。

　　在“無創假陰”的家長看來，相比假陽性，假陰性的后果更嚴重。因為假陽性可以引起重視，從而通過羊水穿刺、臍血穿刺等進一步確認。但是，如果是假陰性則可能導致疏忽后續檢查，最后生下染色體異常的寶寶。

　　“目前來看，胎盤嵌合也是導致無創假陰的一個主要因素。”周代星說，一小部分胎兒是從雙胞胎起源，發育過程中只存留下另一個胎兒。如果這對雙胞胎有一個患有唐氏綜合征，另一個正常，則胎盤上有可能嵌合兩類細胞。有一種很罕見的情況是最后存留的是唐氏綜合征胎兒，但胎盤上大部分是消逝的正常胎兒的細胞。這種罕見的情況可能導致假陰性。

　　盧煜明認為，如果樣本統計項不具有代表性也可能導致假陰性的出現。國內做NIPT主要方式是進行隨機的全基因圖譜排序。“這不是說把所有染色體的DNA圖譜都做出來，而是從樣本中抽取一部分血漿去做，從血漿中再抽取部分DNA片段進行排序，”盧煜明指出，如果抽取DNA代表性不足則可能檢測呈現假陰性。

　　盧煜明強調，從技術原理上看，NIPT技術出現“漏檢”的概率很小。以唐氏綜合征為例，NIPT篩查準確率大概為99.3%-99.5%。這個準確性主要指靈敏度和特異性兩個指標。其中，靈敏約為99.3%，特異性約為99.9%。周代星透露，2017年底產前診斷機構完成的100多萬例臨床病例的回訪數據表明，篩查唐氏綜合征方面，貝瑞基因NIPT技術的靈敏度達99.51%，特異性達99.97%。華大基因方面，2017年年報顯示，截至報告期末公司生育產品臨床檢測累積服務近500萬人，已完成超過280萬例無創產前基因檢測，檢出率和特異性均大于99%。

　　信任危機發酵

　　雖然華大基因多次對相關案例和技術進行了澄清，但從二級市場表現看來收效甚微，且波及到多家A股基因測序公司。

　　在媒體報道“無創假陰”事件后，7月16日、17日華大基因兩個交易日跌停，市值縮水70多億元。為提升投資者信心，7月17日、19日和23日，華大基因接連三次發布管理層、股東增持公告，增持金額累計不低于1.9億元。

　　貝瑞基因同樣未能幸免。華大風波后兩個交易日，公司連續拉出兩條陰線，跌幅達5%。此后股價一路萎靡。

　　信任危機在不斷發酵，越來越多孕婦開始質疑技術本身。半個多月來，除“受害者”外，不少傳統唐篩呈現高危的孕婦涌入“無創假陰”群。能否相信無創產篩、是否需要做羊水穿刺進一步確認，成為普遍的焦慮和疑惑。

　　“目前，國內基因測序公司仍高度依賴NIPT作為擴張方向，NIPT是其營收貢獻的主力。如果技術準確性遭受質疑，對整個行業而言都是巨大的打擊。”業內人士告訴記者。

　　賽迪顧問發布的《2018中國基因測序產業演進及投資價值研究》白皮書指出，2017年中國基因測序市場規模增長至72億元，無創產前篩查市場總規模占比超過55%，是基因測序市場份額最大的細分領域。報告同時預測，到2022年國內基因測序市場規模將達到183億元。目前國內每年出生的缺陷新生兒約90萬人，利用第二代測序技術開展無創產前篩查的市場前景巨大，達百億級。

　　一位私募機構投資合伙人透露，目前華大基因、貝瑞基因、達安基因、安諾優達四家企業占據無創產篩的市場份額超過90%。其中，華大基因和貝瑞基因市場影響力最大。

　　年報顯示，華大基因2017年生育健康板塊營收達11.36億元，增幅達22.28%。2016年、2017年生育健康板塊對營收貢獻比例均超過50%，2017年毛利率在各項業務排名第一，達67.77%。

　　貝瑞基因方面，2017年年報顯示，公司檢測服務和試劑銷售合計占總營收比例約為88%。其中，檢測服務收入約6.47億元，試劑銷售收入3.82億元。業內人士透露，這兩項業務主要圍繞NIPT展開。

　　“基因測序行業發展這么多年，NIPT是目前最有效、最廣泛的落地產品。”該合伙人指出，檢測機構實際上是將通用技術轉化為臨床方案。這個過程不存在太高的門檻和壁壘；測序產業的上中下游發展到比較成熟的階段，提供了較好的落地土壤。

　　“像華大基因這樣的基因測序企業，早期營收和利潤都比較微薄，NIPT這樣的可快速應用產品一出現，自然會大力推廣。”該人士指出，NIPT目前市場普及率高，主要有兩方面原因：一是技術本身安全性較高，能夠減少有創診斷手段帶來的損傷；二是NIPT基本技術方法同質化嚴重，未來成長主要看銷售渠道。這促使各家機構積極與醫院展開合作。

　　“需要指出的是，無創產篩知識的普及率跟不上其在全國范圍鋪開的速度，”該合伙人表示，“有些醫院可能自己對這個技術理解還不到位，無法起到完整告知義務，或者疏忽告知，致使部分家長沒有認識到這是一個篩查手段而非診斷手段。”

　　他認為，基因測序下一個商業化爆發點在腫瘤篩查和診斷領域。目前，國內已有多家基因測序企業開始布局腫瘤基因檢測，包括華大基因、貝瑞基因、安諾優達等。腫瘤檢測需要突破的難題，一方面在于技術落地累積足夠的檢測病例數。這直接決定了企業測序數據和臨床數據的積累；另一方面打通整個產品開發路線，包括與優質醫院和醫生建立合作關系、積累足夠樣本獲得政府認證、市場推廣等。“腫瘤篩查和診斷市場空間巨大，但要短期達到無創產篩的商業化高度還比較困難。”

　　“無創產篩是基因測序領域第一個商業化產品，其發展好壞對腫瘤早篩和檢測具有很強的借鑒意義。”上述業內人士稱。

　　無創產篩優與劣

　　“就檢測染色體數量異常而言，NIPT是目前最好的選擇。”周代星強調，這是與羊水穿刺和傳統唐篩對比之后的結論。

　　周代星告訴記者，以唐氏綜合征為例，數據顯示，平均每700多個新生兒中會有一個患唐氏綜合征。目前中國每年大概有1700萬名新生兒，在不采取任何篩查和診斷措施的情況下，每年會有近2.5萬名唐氏綜合征嬰兒出生。

　　如果采用侵入性的產前診斷方法，包括絨毛穿刺、羊水穿刺、臍血穿刺等，最低的流產風險率為0.3%。他指出，如果1700多萬名孕婦均進行侵入性的產前診斷，且百分之百被診斷出來，假定流產風險率為0.3%，每年約有50000名小孩會流產。

　　另一種常用方式是傳統唐篩。周代星指出，傳統血清學唐篩檢測設定了5%的陽性率。即每一百個孕婦去檢查，5個人的檢測呈現陽性。但實際上每七百個胎兒中，只有一個會患有唐氏綜合征。

　　“也就是說，每個檢測呈陽性的孕婦有比較大的可能所懷胎兒是正常的，即PPV(陽性預測值)很低。我們從醫院了解的信息是，單純唐篩高危的孕婦去做羊水穿刺，一般只有1%左右是真正的陽性，”他指出，“加上羊水穿刺的流產風險，相當部分人被查出高危后，不會去做羊水穿刺。根據在各家醫院了解的情況，這個比例約為50%。”

　　周代星展示了其計算過程。目前傳統唐篩的靈敏度一般認為是60%至65%。如果每年1700萬名孕婦都去做檢測，以65%的上限計算，同時唐篩高危人群僅有一半會繼續做羊水穿刺確診，則每年會查出8000多個唐氏小孩，漏掉超過1.6萬個小孩。

　　如果采用NIPT進行篩查，“目前貝瑞基因的NIPT技術在篩查唐氏綜合征上，靈敏度達99.51%。以這個數值計算，假定所有的孕婦都去做NIPT檢查，僅122名唐氏兒被漏掉。因為NIPT檢測母親的外周血，且NIPT的陽性預測值高達95%，且幾乎不會導致流產。”

　　周代星表示，按照衛計委的規定，在國內開展NIPT檢測服務要以有資質的產前診斷機構為中心。產前診斷機構的工作主要包括三個方面，一是確定產前篩查與診斷方案，進行檢測前咨詢；二是提出檢測申請和出具臨床報告。這需要其具備專業分析和診斷能力；三是后續咨詢、診斷與妊娠結局隨訪。“如果NIPT檢測結果呈現陽性，產前診斷機構需盡快通知孕婦進行后續咨詢及相應產前診斷，進一步確診胎兒是否存在異常。即便NIPT檢測結果為低風險，仍然應當建議孕婦定期進行常規產前檢查。對于存在合作關系的產前篩查機構，產前診斷機構有義務對其進行技術指導、人員培訓和質量控制。”

　　目前，內地檢測機構普遍為受檢者購買檢測醫療保險，如果“漏檢”則予以賠付。盧煜明告訴記者，香港檢測機構一般不會給受檢者購買相關檢測保險。“對受檢測者的責任下放給保險公司并不是解決方法。重要的是建立優良的NIPT服務鏈，其中包括三大要素：第一，實驗室要采用一系列嚴謹的測試指標，達標后才發出報告。第二，醫生要明確給孕婦解釋NIPT可應用的指定疾病，以及篩查不能百分之百準確的事實。第三，醫生和孕婦們要明白NIPT只是產前檢查系統中的一環，而醫生會繼續用其他手段在懷孕期對胎兒作出持續觀察。”

　　“懷孕大概20周左右時，還可以通過超聲波檢查胎兒的生長情況。如果NIPT呈現假陰性，這個時候還有機會糾正。如果觀察到胎兒生長不正常，比如心臟或腦袋發育不正常，醫生應該考慮是否可能存在一些染色體或者其他疾病。”盧煜明指出，臨床情況非常復雜，有些情況下醫生會基于專業判斷，認為不需要進一步做有創診斷項目，但需要把不同選擇的風險告訴孕婦。比如，無創可能漏檢，羊水穿刺雖有風險但準確性更高。

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